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Canadian Journal of Cardiology

Identification of Two Novel LAMP2 Gene Mutations in Danon Disease

Published:March 03, 2016DOI:https://doi.org/10.1016/j.cjca.2016.02.071

      Abstract

      Background

      Danon disease is a rare X-linked inherited disorder characterized by massive left ventricular hypertrophy, skeletal muscle dystrophy, and mental retardation. The disease is caused by mutations in the LAMP2 gene encoding for lysosome-associated membrane protein-2.

      Methods

      Two young male patients with hypertrophic cardiomyopathy, characterized by marked, concentric left ventricular hypertrophy, elevated levels of creatine kinase, and manifest limb-girdle muscular dystrophy in 1 case, were investigated. Genetic screening included direct sequencing of the whole coding sequence of the LAMP2 gene.

      Results

      Genetic analysis identified 2 novel LAMP2 gene mutations. In Family A, a G-A transition (c.962G > A) leading to a nonsense mutation at codon 321 (p.Trp321Ter), and in Family B, a one-nucleotide insertion (c.973insC) leading to a full frame-shift (p.Pro324+24X) was detected in exon 8 of the LAMP2 gene. Family screening identified 8 mutation carriers, with 4 nonpenetrant cases and 3 additional, probably affected family members without DNA diagnosis. The cardiac phenotype was hypertrophic cardiomyopathy in all cases, including female mutation carriers. Five disease-related deaths occurred in the families, at an average age of 33 ± 16 years, which was clearly lower in male than in female patients (28 ± 7 vs 42 ± 25 years). A high prevalence of arrhythmias or conduction abnormalities was also observed.

      Conclusions

      The reported 2 novel LAMP2 gene mutation carrier families, one of them being one of the largest reported to date, highlight the malignant clinical course of Danon disease, characterized by a high rate of disease-related death at an early age and a high prevalence of arrhythmias or conduction abnormalities.

      Résumé

      Introduction

      La maladie de Danon est un trouble héréditaire rare lié au chromosome X qui est caractérisé par une hypertrophie ventriculaire gauche grave, une dystrophie des muscles squelettiques et un retard mental. La maladie est causée par des mutations du gène codant pour la protéine membranaire de type 2 associée au lysosome (LAMP2).

      Méthodes

      Nous avons réalisé l’étude auprès de deux jeunes patients de sexe masculin ayant une cardiomyopathie hypertrophique caractérisée par une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique marquée, des concentrations élevées de la créatine kinase et une dystrophie musculaire scapulo-humérale manifeste chez 1 cas. Le dépistage génétique comprenait le séquençage direct de la séquence codante entière du gène LAMP2.

      Résultats

      L’analyse génétique a révélé 2 nouvelles mutations du gène LAMP2 : dans la famille A, une transition G-A (c.962G > A) conduisant à une mutation non-sens au codon 321 (p.Trp321Ter), et dans la famille B, une insertion mononucléotidique (c.973insC) conduisant à une mutation complète de changement de phase (p.Pro324+24X) détectée dans l’exon 8 du gène LAMP2. Le dépistage familial a révélé 8 porteurs de la mutation, dont 4 cas non pénétrants et 3 autres cas, qui touchaient probablement les membres de la famille sans diagnostic à partir de l’ADN. Le phénotype cardiaque était une cardiomyopathie hypertrophique dans tous les cas, y compris les personnes de sexe féminin porteuses de la mutation. Cinq décès liés à la maladie sont survenus dans les familles à un âge moyen de 33 ± 16 ans, mais nettement plus bas chez les patients (sexe masculin) que chez les patientes (sexe féminin) (28 ± 7 ans vs 42 ± 25 ans). Nous avons également observé une forte prévalence d’arythmies ou de troubles de la conduction.

      Conclusions

      Les familles porteuses des 2 nouvelles mutations du gène LAMP2 rapportées, dont l’une d’elles est la plus grande rapportée à ce jour, permettent de souligner l’évolution clinique maligne de la maladie de Danon, qui est caractérisée par un taux élevé de décès liés à la maladie à un âge précoce et une forte prévalence d’arythmies ou de troubles de la conduction.
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