Optimal Low-Density Lipoprotein Cholesterol for Cardiovascular Prevention: How Low Should We Go?

The treatment of dyslipidemia with lifestyle interventions and statin-based therapy has been an important defense against atherosclerotic cardiovascular disease and its complications. It has been well documented for more than 2 decades that 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) reduce the risk of events. The evolution of drug development and randomized clinical trials in cardiovascular medicine has resulted in the conclusion that lower cholesterol concentrations result in greater benefit. However, how aggressive one should be in lowering cholesterol levels and to what level has not been definitively established. In this brief review I aim to defend the hypothesis that lower is better on the basis of the evidence to date. This will include indirect evidence from randomized clinical trials with statins and novel lipid-modifying drugs. In addition, there is a wealth of epidemiology and Mendelian randomization genetic data to support this. Also, on-treatment low-density lipoprotein cholesterol concentrations show a robust relationship with cardiovascular disease events. Finally, most national guidelines groups around the world continue to advocate for a treat to target philosophy. As such, the prevailing philosophy is that lowering low-density lipoprotein cholesterol to very low levels is our best preventative strategy particularly for those at the highest risk. We eagerly await the results of ongoing clinical trials that will more firmly establish if this concept will ultimately be proven correct.

Le traitement de la dyslipidémie combinant la modification des habitudes de vie et la prise d’une statine a permis de lutter efficacement contre les maladies cardiovasculaires et leurs complications. Depuis plus de deux décennies, on a amplement documenté la réduction du risque d’événements cardiovasculaires offerte par les inhibiteurs de 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A-réductase (HMG-CoA-réductase) (statines). En médecine cardiovasculaire, les avancées pharmacologiques et les essais cliniques à répartition aléatoire ont permis de conclure que plus faible est le taux de cholestérol, plus grands sont les bienfaits cardiovasculaires. Toutefois, on ne sait toujours pas clairement dans quelle mesure le traitement hypolipidémiant doit être énergique et jusqu’à quel point il faut réduire le taux de cholestérol des patients. Au cours de ce bref tour d’horizon, je compte, en m’appuyant sur les données probantes actuellement disponibles, défendre l’hypothèse voulant que plus faible est le taux de cholestérol, mieux cela vaut. J’inclurai aussi des preuves indirectes tirées d’essais cliniques à répartition aléatoire portant sur des statines et de nouveaux agents hypolipidémiants. Il existe également une pléthore de données épidémiologiques et de génétique mendélienne à l’appui de cette hypothèse. De plus, on a observé des liens très clairs entre le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) pendant le traitement et l’incidence d’événements cardiovasculaires. Enfin, la plupart des organismes nationaux dans le monde qui publient des lignes directrices de prise en charge de la dyslipidémie continuent de prôner le traitement jusqu’à l’atteinte des valeurs cibles de cholestérol. Le consensus global indique actuellement que la réduction du taux de cholestérol LDL jusqu’à une valeur très faible constitue la meilleure stratégie de prévention de la maladie cardiovasculaire, particulièrement chez les patients les plus à risque. Nous attendons avec impatience les résultats des essais cliniques en cours afin de pouvoir corroborer la validité de cette hypothèse.